O ônibus espacial era constituído por um orbitador (OV), um par de recuperáveis foguetes de combustível sólido (SRBs), e um tanque externo descartável (ET) contendo hidrogénio líquido e oxigénio líquido. O ônibus espacial era lançado verticalmente, como um foguete convencional, com os dois SRBs operando em paralelo com os três motores principais do OV, que eram alimentados a partir do ET . Os SRBs eram ejetados antes do veículo alcançar a órbita, caindo com paraquedas no Oceano Atlântico e depois sendo recuperados por barcos da Nasa para serem reaproveitados; poucos segundos depois, o ET também era ejetado . Na conclusão da missão, o orbitador reentrava na atmosfera da Terra podendo atingir 1500°C.

O primeiro orbitador, Enterprise, foi construído para aproximação e aterrisagens testes e não tinha capacidade orbital. Quatro orbitadores totalmente operacionais foram inicialmente construídos: Columbia, Challenger, Discovery e Atlantis. Destes, Columbia e Challenger foram destruídos em acidentes de missões em 1986 e 2003, respectivamente, em que um total de catorze astronautas morreram. Um quinto orbitador operacional, Endeavour, foi construído em 1991 para substituir o Challenger. Os ônibus espaciais foram retirados de serviço após a conclusão de voo final do Atlantis em 21 de julho de 2011.